Approcci terapeutici alle MPS

Rossella Parini, Agata Boncimino, UOS Malattie Metaboliche Rare, Clinica Pediatrica, Fondazione MBBM, Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza

Il miglioramento della qualità e della durata della vita dimolti pazienti affetti da Mucopolisaccaridosi (MPS), ottenuto negli ultimi 20 anni, è frutto degli avanzamenti compiuti dalla medicina tradizionale e dello sviluppo di nuove terapie specifiche.

Le cure mediche tradizionali sono diventate sempre più specifiche e sempre meno invasive grazie sia alla impressionante evoluzione tecnica degli strumenti di “imaging” e delle tecniche di microchirurgia e chirurgia tradizionale, che alla migliore comprensione della fisiopatologia di queste malattie e della loro storia naturale1. Parallelamente, la disponibilità di cure specifiche, almeno per alcune MPS, è diventata una realtà. La Tabella 1 riporta le principali caratteristiche cliniche e i trattamenti specifici disponibili attualmente per ogni malattia e quelli in fase di sperimentazione.

 

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Terapie palliative

Tutti i pazienti affetti da MPS, anche se trattati con le terapie specifiche, hanno necessità di trattamenti palliativi (Tabella 2).

Il follow-up di questi pazienti è complesso e multidisciplinare e deve perciò avvenire in centri dove siano disponibili specialisti esperti (chirurghi generali, ortopedici, cardiologi, cardiochirurghi, neurochirurghi, otorinolaringologi, radiologi, fisiatri, neurologi) coordinati da un pediatra o medico interno o genetista che conosca la patologia in tutti i suoi aspetti. E’ noto che i soggetti conMPS, se confrontati con la popolazione generale, sono sottoposti molto più frequentemente ad interventi chirurgici2,3 e contemporaneamente hanno un rischio anestesiologico aumentato.

E’ importante dunque che gli interventi necessari, che possono migliorare la qualità della vita, non siano negati o rimandati per il timore del rischio anestesiologico, ma invece effettuati in centri specialistici con anestesisti esperti di MPS.

Terapie specifiche

Le terapie specifiche disponibili attualmente sono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) e la terapia enzimatica sostitutiva (TES) (Tabella 1).

Entrambi hanno lo scopo di distribuire l’enzima che il paziente non produce, ai vari organi. Con TES si somministra ev un enzima ricombinante che è trasportato ai lisosomi. Con TCSE si utilizzano le cellule staminali ematopoietiche di un donatore sano, che producono l’enzima e che possono poi trasformarsi in altri tipi cellulari del sistema reticolo-endoteliale. La differenza principale tra i due trattamenti è che la TES è costituita da una molecola troppo voluminosa per attraversare la barriera ematoencefalica. Non è perciò risolutiva nei pazienti che possono sviluppare ritardo mentale (forme severe diMPS I e MPS II e tutte le MPS III).

Entrambe le terapie hanno mostrato di avere un effetto solo parziale su alcuni organi o tessuti, quali occhio, ossa e valvole cardiache.

TES

L’uso clinico è stato approvato nel 2003 per la MPS I, nel 2005 per la MPS VI e nel 2006 per la MPS II. Attualmente è in corso una sperimentazione di fase III per la MPS IVA. La TES è efficace sulla riduzione dei glicosaminoglicani (GAGs) urinari, delle dimensioni di fegato e milza e della rigidità articolare, sulla stabilizzazione/riduzione dell’ipertrofia cardiaca e delle funzioni polmonari e sul miglioramento della resistenza allo sforzo con conseguente miglioramento della qualità di vita.

I risultati dipendono dalla severità del fenotipo e dall’età in cui si inizia il trattamento. Un uso particolare della TES, ormai diventato di routine, è quello in associazione a TCSE, iniziando almomento della diagnosi e proseguendo fino a completo attecchimento. E’ in corso uno studio clinico che prevede la ripresa di un trattamento con TES di lunga durata in MPS I-H 2 anni dopo TCSE (Tabella 1).


 TCSE

Lamaggiore esperienza si ha con laMPS I-H: negli anni ’80 sono stati trapiantati i primi casi e sono ormai centinaia i pazienti trattati favorevolmente con questa terapia. La procedura non è priva di rischi, legati agli effetti della immunosoppressione e alla graft-versus host disease. Questi però si sono ridotti considerevolmente negli anni per il miglioramento complessivo delle tecniche e delle terapie correlate al trapianto.

Le difficoltà della ricerca del donatore si sono molto ridotte da quando si utilizza anche il cordone ombelicale, più facile da reperire e con una necessità di compatibilità HLA meno stretta.

Il trattamento prevede ablazione completa con chemioterapia tossica delle cellule ematopoietiche presenti nel midollo del paziente, somministrazione delle cellule staminali del donatore, immunosoppressione per almeno un anno.

Il risultato clinico del trapianto nella MPS I-H è buono con un mantenimento delle capacità cognitive nella norma o nel range del ritardo mentale lieve, a patto che il bambino abbia uno sviluppo psicomotorio ancora normale o vicino alla norma al momento del trapianto.

Anche pazienti affetti da altre MPS sono stati trapiantati negli anni con risultati più controversi, che hanno indotto ad abbandonare questa strada. Si comprende che nella misura in cui questa pratica diventerà sempre meno rischiosa, le indicazioni al TCSE potranno essere progressivamente allargate alle forme intermedie di MPS I con rischio di sviluppo tardivo di ritardo mentale e alle MPS senza interessamento cognitivo.

Possibili terapie future

TES, uso sperimentale

Molti trial clinici attualmente in corso riguardano la TES IT (Tabelle 1 e 3), sia per decomprimere il midollo spinale, sia per rendere più efficace la diffusione dell’enzima al cervello allo scopo di mantenere migliori funzioni cognitive.

La capacità di TES IT nel ridurre l’accumulo di GAGs a livello cerebrale e nel migliorare le funzioni generali e i livelli di attività e abilità è stata ben dimostrata in modelli animali di MPS I, II, IIIA10. La stessa procedura, finalizzata alla decompressione cervicale è stata seguita in un paziente MPS I11 ed in uno MPS VI11. Sono attualmente in corso 3 trial clinici che prevedono TES IT nella MPS I, un altro nella MPS II ed uno infine nella MPS III A (Tabella 1).

Terapia genica

Dopo averne dimostrato l’efficacia e la relativa sicurezza in modelli animali, sono attualmente in corso studi clinici di fase I/II sui pazienti: uno riguarda la MPS III A e l’altro la MPS II attenuata (Tabella 1).

Un approccio alternativo alla classica terapia genica con vettori virali è l’uso di microcapsule porose contenenti cellule ricombinanti che producono grande quantità dell’enzima desiderato. Le microcapsule impediscono ai mediatori cellulari dell’immunità di attaccare e distruggere le cellule ricombinanti, mentre permettono uno scambio di sostanze nutritive e la liberazione degli enzimi prodotti dalle cellule.

Piccole molecole e stop codon read through

Le piccole molecole, cioè la terapia di riduzione del substrato e la terapia di stabilizzazione enzimatica (EET) (Tabella 3), sono state usate nella malattia di Fabry e nella malattia di Pompe. La genisteina (Tabella 3) è una particolare terapia di riduzione del substrato, proposta per la terapia delle MPS, dopo che era stata dimostrata una riduzione della sintesi dei GAGs in vitro.

Questo effetto indotto dalla genisteina sembra legato alla sua capacità di ridurre l’espressione di geni coinvolti nella sintesi dei GAGs attraverso l’inibizione dell’attività proteinchinasica del recettore per l’epidermal growth factor (EGF). La genisteina nella MPS III non è efficace alla dose inizialmente utilizzata di 5 mg/kg13 ed è ora in corso un nuovo studio con dosi fino a 15 mg/kg14. Un altro approccio è quello dello stop codon read through (Tabella 3).

La riduzione del substrato, l’EET o lo stop codon read through potrebbero essere utili nel trattare le forme a coinvolgimento neurologico, perché si tratta di molecole potenzialmente in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Queste terapie potrebbero dimostrarsi in alcuni casi una valida alternativa alla TES oppure potrebbero essere usate in combinazione con la TES aumentandone l’efficacia o permettendo una riduzione della dose.

Conclusioni

Il successo del trattamento delle MPS è basato sulla precocità della diagnosi e sulla disponibilità di un team di specialisti dedicati, coordinati da un medico esperto della patologia. Lo scenario dei farmaci disponibili sta cambiando velocemente ed è verosimile che cambieranno in futuro anche le indicazioni di trattamento. Ci si può aspettare nei prossimi anni un ampliamento delle indicazioni al TCSE vista la progressiva riduzione del rischio trapiantologico, un utilizzo sempre più frequente di terapie combinate quali TES EV e TES IT associate a TCSE, oppure TES associata a EET oppure, finalmente, come tutti ci auguriamo, una terapia genica sicura, che sia più efficace di tutte le altre terapie anche se combinate.

 

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La pubblicazione è apparsa su La Rivista delle Malattie Rare, edita da Effetti Editore, numero 2, settembre 2013, numero monografico speciale "Le mucopolisaccaridosi"
Approcci terapeutici alle MPS.pdf 5.2 MB
  aggiornato il 18.08.2014
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