Coinvolgimento neurologico nelle MPS

Maurizio Scarpa, Cinzia Bellettato, Dipartimento di Pediatria, Università di Padova

L’accumulo di sostanze non degradate è alla base del grave e progressivo danno tissutale che nel 50-70%delle malattie da accumulo lisosomiale (LSD) coinvolge anche il sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, per chiarire in che modo la disfunzione lisosomiale possa influenzare la funzione neuronale determinando il fenotipo neuropatologico caratteristico della maggior parte delle LSD, occorre considerare che l’accumulo di sostanze non degradate all’interno del comparto lisosomiale è solo l’evento primario da cui derivano a cascata una serie di eventi secondari che portano a morte cellulare e neurodegenerazione.

Tra questi ultimi, giocano un ruolo importante i seguenti fenomeni:

 

  • Dendritogenesi e alterazioni nel trasporto assonale. Man mano che i neuroni accumulano il substrato primario, subiscono parallelamente dei cambiamenti morfologici detti di dendritogenesi, responsabili del caratteristico difetto di trasporto anterogrado e retrogado, dell’azione di interferenza esercitata sulla trasmissione del potenziale d’azione e quindi in generale della perdita di funzionalità assonale.

 

  • Disfunzioni del processo di degradazione delle proteine intracellulari ed anomalie dei processi autofagici. Il sistema ubiquitina-proteasoma e l’autofagia rappresentano i due principali sistemi degradativi preposti alla rimozione di vari componenti cellulari alterati. Evidenze suggeriscono che l’accumulo lisosomiale compromette l’interazione tra autofagosomi e lisosomi portando a un blocco parziale dell’autofagia, con conseguente accumulo di proteine oliubiquitinate (proteine riconosciute alterate e pronte per essere degradate) e mitocondri disfunzionali che conducono a morte cellulare e inducono l’attivazione di una risposta infiammatoria responsabile, a sua volta, dell’attivazione dei processi apoptotici.

 

  • Disfunzione mitocondriale. Diverse LSD (tra le quali le Mucopolisaccaridosi, MPS) manifestano anomalie mitocondriali, strutturali e funzionali, quali la mancata modulazione dei segnali di calcio e la perdita della capacità tamponante, essenziale per il controllo dell'ampiezza spaziotemporale degli stessi segnali. Poiché i mitocondri sono essenziali per la produzione di energia e la biosintesi di lipidi, e sono una sorgente di specie reattive, l’alterazione della loro funzione provoca l'attivazione di una risposta di stress del reticolo endoplasmatico (RE) e/o l’induzione di un segnale mitocondriale apoptotico in grado di innescare la morte cellulare caratteristica della condizione patologica.

 

  • Alterazione dei livelli di calcio accumulato. Il calcio è un componente fondamentale per le cellule eucariotiche perché svolge un ruolo importante per il mantenimento dell’omeostasi cellulare e perché costituisce un importante mediatore intracellulare. Tuttavia concentrazioni elevate di calcio sono tossiche per i neuroni, e pertanto esistono, soprattutto a livello citosolico, nel RE e negli stessi mitocondri, specifiche pompe di membrana che ne regolano la concentrazione. I meccanismi che portano all’alterazione dell’omeostasi del calcio variano per le diverse patologie a seconda della modalità con cui i prodotti di accumulo interagiscono con gli specifici canali o pompe del calcio o altri eventi a monte. Alterazione dei livelli di ferro Anche una variazione dell’omeostasi del ferro sembra svolgere un ruolo importante nella patogenesi delle malattie neurodegenerative. Sebbene i meccanismi non siano del tutto noti pare che il ridotto contenuto di ferro possa avere implicazioni a livello di ossidazione
    e ridotta produzione di ATP nei mitocondri, con conseguente ulteriore disfunzione neuronale e relativa degenerazione. Tali studi, principalmente svolti in modelli animali per la GM1 gangliosidosi, sono attualmente in corso anche per leMPS.

 

  • Infiammazione. Man mano che i substrati si accumulano, a seconda della loro natura biochimica e della sede di accumulo, si innesca una correlata progressiva risposta infiammatoria. L’immunità innata sembra la risposta primaria che ne scaturisce e che è fautrice dell’attivazione di microglia e macrofagi. I delicati meccanismi responsabili della neurodegenerazione non sono del tutto noti, ma un recente lavoro su modelli animali della forma neuropatica della malattia di Gaucher ha dimostrato che l’attivazione di microglia è responsabile di un danno cellulare ossidativo che esercita un ruolo citotossico in grado di indurre la liberazione di citochine infiammatorie con amplificazione del processo infiammatorio e morte neuronale.

Accumulo lisosomiale e neurodegenerazione

Da quanto finora esposto, risulta abbastanza chiaro il devastante effetto che le alterazioni metaboliche possono avere sul tessuto cellulare cerebrale, particolarmente sensibile all’azione tossica di alcune sostanze accumulate. La diversità fenotipica presente in tutte le MPS e l’assenza di coinvolgimento del SNC in alcune (MPSIV e VI), hanno fatto ipotizzare che non tutte le sostanze accumulate abbiano lo stesso effetto sul cervello. Il coinvolgimento neurologico è infatti tipico delle MPS ad elevato accumulo di eparan solfato, quali le forme severe di MPSI (MPSI Hurler) e MPSII tipo A, in cui l’accumulo di eparan solfato è superiore al dermatan solfato, o le MPSIII, dove l’accumulo di eparan solfato è quasi esclusivo. Nella MPSIV e VI, che accumulano invece rispettivamente cheratan solfato e dermatan solfato, l’assenza di accumulo patologico di eparan solfato risparmia il sistema nervoso centrale.

Tutto ciò causa alterazioni importanti a carico del parenchima cerebrale e della colonna quali allargamento degli spazi perivasculari (89%), alterazioni della sostanza bianca-WMA (97%), allargamento dello spazio subaracnoideo (83%), dilatazione del III-ventricolo (100%), anomalie della sella turcica (80%), iperostosi cranica (19%), craniosinostosi (19%), cisterna magna allargata (39%), ipoplasia del dente dell’epistrofeo (66%), ispessimento periodontoide (94%), stenosi spinale (46%), platispondilia (84%) e anomalie del disco (79%)11 (Figura 1). Di particolare importanza è la compressione del midollo spinale a livello della giunzione cranio-cervicale (CCJ), presente in MPSI, IV e VI e in minore percentuale in MPSII e III. L’intervento risolutivo consiste nella decompressione chirurgica che deve però essere eseguita tempestivamente, prima cioè che il danno diventi irreversibile. L’esame neurologico clinico e la RM del tratto cervicale sono i principali metodi per la valutazione patologica del CCJ. Per determinare se e quando effettuare la decompressione chirurgica, il gruppo di Möllmann et al. ha recentemente associato ai riscontri delle indagini neuro-radiologiche un punteggio in grado di facilitare la gestione clinica di questa patologia.

Anche l’epilessia, associata alla forme severe e potenzialmente presente dal 7°-8° anno in poi, può esacerbare il deterioramento neurologico, in particolare quando si presenta come uno stato epilettico non convulsivo prolungato e non riconosciuto.

Non vi è una forma specifica di epilessia in corso di MPS, e la terapia non differisce da quella di pazienti affetti da epilessia primaria. Un caratteristico difetto delle MPS è la sindrome del tunnel carpale, una neuropatia dovuta all'irritazione o alla compressione del nervo mediano nel suo passaggio attraverso il canale carpale determinata, nel caso delle MPS, da un accumulo di mucopolisaccaridi nelle guaine tendinee.

La sindrome del tunnel carpale non è una malattia pediatrica e, quando presente, deve essere esclusa la presenza di una malattia da accumulo lisosomiale.

Nei soggetti con MPS le principali problematiche comportamentali comprendono iperattività, atteggiamenti autolesivi e stereotipie. Attualmente non vi sono terapie specifiche ma sono in corso studi per l’utilizzo di farmaci come il risperidone e il metilfenidato per il trattamento dell’iperattività in corso di MPS.

BIBLIOGRAFIA

  1. Walkley SU. Cellular Pathology of Lysosomal Storage Disorders. Brain Pathol 1998; 8: 175-193.
  2. Bellettato CM, Scarpa M. Pathophysiology of neuropathic lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis. 2010; 33(4): 347-62.
  3. Lieberman AP, Puertollano R, Raben N, et al. Autophagy in lysosomal storage disorders. Autophagy 2012; 8(5): 719-30.
  4. Settembre C, Fraldi A, Jahreiss L, et al. A Block of Autophagy in Lysosomal Storage Disorders. Hum Mol Genet 2008; 17: 119-129.
  5. D’Azzo A, Tessitore A, Sano R. Gangliosides as apoptotic signals in ER stress response. Cell Death Differ 2006; 13: 404-413.
  6. Vitner EB, Platt FM, Futerman AH. Common and uncommon pathogenic cascades in lysosomal storage diseases. J Biol Chem. 2010; 285(27): 20423-7.
  7. Jeyakumar M, Williamsa I, Smitha DA, et al. Critical role of iron in the pathogenesis of the murine gangliosidoses. Neurobiol dis 2009; 34: 406-416.
  8. Jeyakumar M, Thomas R, Elliot-Smith E, et al. Central nervous system inflammation is a hallmark of pathogenesis in mouse models of GM1 and GM2 gangliosidosis. Brain. 2003; 126(Pt 4): 974-87.
  9. Archer LD, Langford-Smith KJ, Bigger BW, et al. Mucopolysaccharide diseases: A complex interplay between neuroinflammation, microglial activation and adaptive immunity. J Inherit Metab Dis. 2013 May 8.
  10. Vitner EB, Farfel-Becker T, Eilam R, et al. Contribution of brain inflammation to neuronal cell death in neuronopathic forms of Gaucher's disease. Brain. 2012; 135(Pt 6): 1724-35.
  11. Manara R, Priante E, Grimaldi M, et al. Brain and spine MRI features of Hunter disease: frequency, natural evolution and response to therapy. J Inherit Metab Dis. 2011; 34(3): 763-80.
  12. Möllmann C, Lampe CG, Müller-Forell W, et al. Development of a Scoring System to Evaluate the Severity of Craniocervical Spinal Cord Compression in Patients with Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A Syndrome). JIMD Rep. 2013 Apr 12.
  13. Bonanni P, Gubernale M, Martinez F, et al. Non-convulsive status epilepticus of frontal origin in mucopolysaccharidosis type II successfully treated with ethosuximide. Dev Med Child Neurol. 2012; 54(10): 961-4.
  14. Kalkan Ucar S, Ozbaran B, Demiral N, et al. Clinical overview of children with mucopolysaccharidosis type III A and effect of Risperidone treatment on children and their mothers psychological status. Brain Dev. 2010; 32(2): 156-61.

 La pubblicazione è apparsa su La Rivista delle Malattie Rare, edita da Effetti Editore, numero 2, settembre 2013, numero monografico speciale "Le mucopolisaccaridosi"

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  aggiornato il 18.08.2014
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