La malattia di Fabry nelle donne

Rossella Parini, UOS Malattie Metaboliche Rare, Fondazione MBBM, Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza Sandro Feriozzi, UOC di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo

La malattia di Fabry è una malattia genetica con ereditarietà di tipo X-linked, dovuta a mutazioni del gene GLA, localizzato sul braccio corto del cromosoma X, in posizione q22 che codifica per l’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A (-Gal A). Al momento sono identificate oltre 600 mutazioni, la maggior parte delle quali sono “private” (famiglia-specifica) (http://www.hgmd.cf.ac.uk) e comprendono mutazioni puntiformi, mutazioni di splicing, delezioni, traslocazioni e riarrangiamenti genici complessi. Al difetto enzimatico consegue la deposizione intra-lisosomiale di glicosfingolipidi, in particolare di globotriaosilceramide (Gb3). L’accumulo interessa in maniera particolare le cellule endoteliali, stimolando una proliferazione della muscolatura liscia. I livelli plasmatici e tissutali di Gb3 sono marcatamente elevati nei maschi emizigoti, ma presentano un incremento variabile anche nelle femmine eterozigoti. La malattia di Fabry è una patologia panetnica, con una prevalenza riportata di 1-5 casi ogni 100.000 abitanti, anche se alcuni lavori della letteratura ipotizzano una sottostima del dato. 

Aspetti clinici generali

Essendo una malattia X-linked, la severità è maggiore nei maschi, in cui l’attività enzimatica è minima o assente. La storia naturale nel maschio è caratterizzata dalla comparsa verso i 3 anni d’età di sintomi neurologici (dolori urenti alle estermità e parestesie), sintomi gastrointestinali (dolore addominale e turbe dell’alvo), e cutanei (angiocheratoma diffuso, in particolare a pelvi, scroto, glutei e parte inferiore dell’addome). Può essere presente una compromissione oculare, la “cornea verticillata”. I segni di un coinvolgimento renale (proteinuria e progressiva insufficienza renale), cardiovascolare (alterazioni del ritmo cardiaco e cardiomiopatia da accumulo), cocleovestibolari e cerebrovascolari (ictus) compaiono generalmente in età giovane-adulta. A differenza di altre patologie X-linked, un elevato numero di femmine eterozigoti manifesta segni clinici che variano da quadri lievi a molto severi, sovrapponibili a quelli presenti nei maschi affetti. L'estrema variabilità dipende dal diverso grado di inattivazione del cromosoma X (processo di lionizzazione) che è tessuto specifica, per cui il danno d’organo nelle donne dipende dal grado di mosaicismo tra cellule sane e malate. Questo determina una variabilità nell'attività enzimatica residua, con livelli enzimatici sierici o leucocitari molto variabili. Scopo di questa rassegna è quello di sintetizzare gli aspetti clinici della malattia nelle donne eterozigoti, con particolare riferimento agli aspetti diagnostici e di terapia enzimatica sostitutiva (TES). Il quadro clinico della malattia di Fabry nelle donne eterozigoti Come riportato in precedenza, lo spettro fenotipico delle femmine varia dall’assenza di sintomi a quadri molto severi, simili a quelli dei maschi. Nelle donne però l’età di insorgenza della malattia e l’evoluzione sono in genere ritardate. I sintomi solitamente si presentano dopo i 5-6 anni d’età e possono comprendere cefalea, tinnito, ipoacusia, disturbi addominali, ipoidrosi/anidrosi, intolleranza al caldo, scarsa resistenza allo sforzo ed acroparestesie con i tipici episodi di dolore urente alle estremità, talvolta associati a febbre. L’angiocheratoma in zona inguinale e alle natiche, caratteristico nei maschi, è meno frequente, meno esteso e più tardivo (Figura 1).

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In età adulta, si assiste al coinvolgimento clinico di organi vitali quali il cuore, i reni ed il Sistema Nervoso Centrale. Nel maschio è tipica la miocardiopatia ipertrofica associata a fibrosi, con successiva riduzione delle capacità funzionali, lesioni dei piccoli vasi ed alterazioni elettriche con brachi-tachiaritmie. Nelle donne, invece, le manifestazioni cardiache si presentano in modo differente: l’aumento della massa ventricolare sinistra inizia una decina d’anni più tardi rispetto ai maschi, con un quadro ecocardiografico che diventa patologico verso i 30-40 anni. All’ipertrofia consegue la riduzione della funzionalità cardiaca e la progressiva riduzione della frazione di eiezione. Un altro elemento di differenza è la presenza di una componente fibrotica anche in assenza di segni di ipertrofia. La diagnosi precoce della fibrosi è molto importante poiché questa lesione si associa ad un’evoluzione infausta. La risonanza magnetica del cuore è pertanto indicata anche in assenza di segni ecocardiografici di ipertrofia. La presenza di un coinvolgimento cardiaco senza altre manifestazioni d’organo è stata anche definita come “variante cardiaca” della malattia, dizione però che non è concordemente accettata perché si ritiene che un'attenta valutazione clinica e strumentale permetta di evidenziare altre localizzazioni della malattia. Il coinvolgimento renale può manifestarsi precocemente, con comparsa di microalbuminuria e proteinuria anche in età prepubere, e di una progressiva riduzione della funzione renale e sviluppo d’ipertensione arteriosa con evoluzione verso l’uremia terminale nella terza-quarta decade di vita. In passato si riteneva che nelle donne il danno renale d’accumulo di Gb3 fosse raro. Studi recenti hanno invece dimostrato come esso sia presente nel 30% circa delle donne, anche se con un’evoluzione rallentata rispetto all’uomo. Un elemento caratteristico del danno renale nelle femmine è un minor grado di proteinuria, che può essere assente anche nelle fasi avanzate della nefropatia. Seppur la progressione del coinvolgimento renale sia più lenta rispetto ai maschi affetti, l’età media delle donne che giungono allo stato uremico è però simile a quella degli uomini. Questo dato identifica l’esistenza di un sottogruppo di donne in cui l’evoluzione renale è severa (Figure 2 e 3).

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I fattori associati a questa evoluzione sono uguali nei due sessi: presenza di ipertensione arteriosa, proteinuria severa ed insufficienza renale alla diagnosi. Dal punto di vista neurologico, i segni clinici del coinvolgimento del Sistema Nervoso Periferico possono essere precoci in ambedue i sessi, con dolore urente alle estremità, spesso non correttamente interpretato. Una neuropatia con perdita del termotatto alle estremità è tipica e nelle donne può essere anche l’unica manifestazione clinica. A livello del Sistema Nervoso Centrale, il più importante segno clinico è l'ictus. L’incidenza è uguale nei maschi e nelle femmine, ma anche in questo caso, le femmine tendono a presentarlo in età più avanzata. L’età media per la comparsa di ictus è infatti di 40 anni nei maschi e di 46 nelle donne. E’ importante ricordare che esso rappresenta il segno d’esordio della malattia nel 40% circa delle donne. E’ quindi mandatorio considerare la malattia di Fabry nella diagnosi differenziale in presenza di ictus in donne di giovane età.


Lesioni diffuse della sostanza bianca sono frequenti in ambedue i sessi e sono associate ad un aumentato rischio di demenza, di ictus e di disturbi delle funzioni cognitive.
Queste lesioni sono ancora un rebus dal punto di vista patogenetico. L’ipotesi più accreditata è che siano secondarie ad aree diffuse di microinfarti dovute al danno endoteliale da deposizione di Gb3, anche se nelle donne la presenza di un’attività enzimatica residua dovrebbe almeno in teoria limitare questa deposizione. L’evidenza di queste lesioni è indicatrice di un meccanismo patogenetico complesso, ancora non completamente definito. Va infine sottolineato come l'attesa in termini di qualità e durata di vita nelle donne con malattia di Fabry sia ridotta di circa 15 anni rispetto alle donne sane.

La diagnosi

L'aspecificità iniziale dei sintomi clinici della malattia di Fabry rende difficile una diagnosi precoce; spesso passano anni prima che nasca il sospetto diagnostico. Nei maschi questo viene generalmente posto all'apparire del primo segno obiettivo: l’angiocheratoma. Nelle femmine il ritardo diagnostico è la regola, anche per la rarità ed il ritardo della manifestazione cutanea. Il quadro clinico può essere più sfumato o coinvolgere un solo distretto. A volte la diagnosi viene sospettata all’interno della famiglia che riconosce i sintomi in base alla storia familiare. Per quanto riguarda la conferma di laboratorio, il dosaggio dell’attività enzimatica residua nelle donne è fuorviante per la sua notevole variabilità, da livelli normali a valori patologici in assenza di correlazione fenotipica. L’analisi molecolare è, quindi, essenziale ai fini diagnostici, ma va considerato come nella gran parte dei casi le mutazioni sono “private”.

Terapia specifica

Al di là della terapia sintomatica o palliativa, mirante a preservare la funzione degli organi o a ridurre i sintomi, è dal 2001 disponibile la TES, basata sulla somministrazione endovenosa dell’enzima umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Ad oggi sono disponibili 2 forme enzimatiche: l’Agalsidasi , ottenuta da linee linfoblastoidi umane e l’Agalsidasi , prodotta in linee cellulari di ovaio di criceto (CHO). I due enzimi sono somministrati per via endovenosa ogni due settimane: l’Agalsidasi  alla dose di 0.2 mg/Kg mentre l’Agalsidasi  alla dose di 1 mg/kg ad infusione, in un arco di tempo variabile da 40 minuti a 4 ore. In questi anni sono state pubblicate numerose esperienze cliniche che hanno dimostrato l’efficacia
della TES con ambedue i farmaci. I dati indicano una maggior efficacia terapeutica quando la terapia viene iniziata precocemente. In questa situazione il trattamento sostitutivo si è dimostrato capace di prevenire la deposizione dei lipidi e di stabilizzare la malattia. Dubbi permangono sull’efficacia nel ridurre l’accumulo nelle fasi avanzate della malattia, in particolare a livello renale. I dati degli studi di efficacia della terapia nelle donne sono positivi. In uno studio recente, della durata di 4 anni, Whybra et al. hanno descritto una riduzione della gravità del quadro clinico delle pazienti valutata con la scala di gravità MSSI (Mainz Severity Score Index). La massa ventricolare sinistra si riduceva già dopo un anno di TES e la funzione renale rimaneva stabile. Sulla decisione del momento d’inizio del trattamento (che dura tutta la vita) non vi è una completa omogeneità. Nei maschi è condiviso che la terapia vada iniziata all’apparire dei primi segni di malattia, mentre nelle femmine si riteneva che un atteggiamento di vigile attesa potesse essere più appropriato. L’evidenza dei diversi gradi di coinvolgimento d’organo e l’identificazione di fenotipi severi ha modificato l’orientamento verso una maggiore “aggressività” terapeutica. Infine, nella complessità del management della malattia, vanno considerati sia l’aspetto economico della TES (il cui costo medio annuo nell’adulto può superare i 160.000 €), sia la necessità costante di un accesso venoso, a volte problematico, specie nei bambini. Un’altra linea di ricerca terapeutica è indirizzata a sviluppare molecole in grado di preservare l’enzima circolante dalla degradazione (chaperons). Queste molecole possono funzionare nei pazienti con mutazioni missenso, permettendo la produzione di una quantità di enzima nativo sufficiente a metabolizzare la sostanza d’accumulo. Tuttavia, i risultati in letteratura sono ancora scarsi e si attendono ulteriori esperienze cliniche. 

Conclusioni

Sino a pochi anni fa si riteneva che le donne fossero portatrici “sane” delle mutazioni del gene della malattia di Fabry e solo raramente potessero presentare sintomi clinici. Gli studi epidemiologici e clinici, in particolare dopo l’introduzione della terapia sostitutiva, hanno messo in luce la variabilità fenotipica della malattia nelle donne e la presenza di sintomatologia clinica rilevante in più del 65% dei casi. Anche se rispetto ai maschi l’evoluzione è più lenta, per un numero significativo di donne con Fabry la prognosi complessiva è severa. La TES, se iniziata tempestivamente, è in grado di modificare la prognosi ed il decorso clinico della malattia. Pertanto le donne affette da malattia di Fabry vanno inserite in un attento programma di follow-up clinico, iniziando la terapia al primo apparire dei segni clinici.

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 "La pubblicazione è apparsa su La Rivista delle Malattie Rare, edita da Effetti Editore, numero 1, ottobre 2012"

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  aggiornato il 17.04.2015
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