Le complicanze ossee nella malattia di Gaucher

Giovanni Ciana, Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Maria della Misericordia”, Udine

La Malattia di Gaucher (MG) è la patologia d’accumulo lisosomiale più frequente, con un’incidenza stimata di 1:40.000-1:86.000 nuovi nati nella popolazione, caratterizzata da un coinvolgimento multiorgano, di severità variabile.

A seconda della presenza o meno di un coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC), la MG viene classificata in 3 fenotipi principali: MG1, priva di coinvolgimento neurologico; MG2, forma neuropatica acuta, in genere letale entro il secondo anno di vita;MG3, forma neuropatica cronica, con exitus in genere entro la seconda, terza decade di vita.

I pazienti conMG1 tipicamente presentano epatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia e coinvolgimento scheletrico di vario grado, che interessa entrambe le componenti ossee: midollo osseo e tessuto mineralizzato. Raro è l’interessamento polmonare o renale (1).
Un qualsiasi segno di coinvolgimento osseo viene descritto nell’83%dei pazienti (2) conMG1 oMG3 alla diagnosi; è stata osservata una correlazione tra gravità dei sintomi ematologici, viscerali e componente ossea.

La fisiopatologia del danno osseo, non è ancora ben chiarita e differenti fattori sono chiamati in causa: l’accumulo midollare, le alterazioni vascolari, l'aumento della pressione intramidollare, un danno “tossico” mediato dalla liberazione di citochine (3), un effetto da “carico” meccanico e un deficit di attività osteoblastica (4). Questi meccanismi agiscono in sinergia dando luogo ai quadri anatomopatologici descritti in Tabella 1 (5, 6).

Un’alterazione della normale “tubulizzazione” delle ossa lunghe, con un rimodellamento delle zone metafiso-diafisarie e progressivo allargamento dell'area metafisaria delle sedi colpite (femore distale, tibia prossimale, omero) rappresenta il segno più comune e più precoce del danno osseo. La deformità a “fiasca” di Erlenmeyer dei femori distali ne è l’espressione radiologica caratteristica, presente nel 60% circa dei pazienti MG1.

L’osteopenia, localizzata o generalizzata, è presente nel 49%-36% rispettivamente dei pazienti con MG1 (2), mentre l’infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule di Gaucher, presente nell’82% dei pazienti al momento della diagnosi (2), porta a espansione della cavità midollare e a erosione della corticale, quadri valutabili essenzialmente con la risonanza magnetica.

Un’altra immagine radiologica tipica è quella delle aree di osteolisi che si presentano come piccole erosioni ben definite o ad “aspetto tarlato”, con corticale rarefatta e dentellatura dell’endostio ed aspetto a vetro smerigliato o a favo se generalizzate. La manifestazione scheletrica clinicamente più rilevante ed invalidante è l’osteonecrosi, conseguente all’infarto cronico dell’osso. Le sedi più colpite sono la testa femorale, l'omero prossimale ed i corpi vertebrali. E’ una lesione non reversibile che può esitare in collasso articolare o in frattura patologica.

L’evoluzione del danno necrotico è l’osteosclerosi, associata ad infarto osseo, spesso accompagnata da forti dolori: è ben visibile alla radiografia convenzionale e può risultare dalla calcificazione distrofica del midollo necrotico o da un’incrementata attività del periostio sovrastante la zona necrotica, in casi di infarto molto esteso.

La manifestazione clinica più severa della malattia ossea nellaMG è la crisi ossea, episodio di dolore acuto con febbre e aumento della VES, che mima l’osteomielite. L’emocoltura è però negativa (osteomieliti asettiche). Le sedi più colpite sono le ossa lunghe come il femore distale, la tibia prossimale, l’omero, ma anche i corpi vertebrali.

Le immagini radiologiche, dapprima negative, successivamente mostrano un’elevazione del periostio, mentre l’indagine scintigrafica è inizialmente “fredda” e diventa positiva dopo 4-6 settimane. Un esito delle crisi dolorose è l’infarto osseo seguito da osteosclerosi e da fratture patologiche, che a livello vertebrale possono portare a deformità rachidee come cifosi o scoliosi.

I dati del 2006 dell’International Collaborative Gaucher Registry (ICGR), mostrano che l’83% dei pazienti presentava alla diagnosi una o più delle manifestazioni scheletriche riportate in tabella 2.

Le complicanze ossee nella malattia di Gaucher_02-001.jpg

 Valutazione scheletrica

Come valutiamo il coinvolgimento scheletrico? Con metodiche qualitative come la radiografia convenzionale, la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica nucleare (RMN) e con metodiche quantitative, come la densitometria a doppio raggio fotonico (DEXA), la scintigrafia con radionuclidi, la risonanza magnetica con QCSI (quantitative chemical shift imaging) e la TC quantitativa. Descriveremo qui di seguito soltanto le metodiche che sono più diffusamente utilizzate.

La radiografia convenzionale, poco costosa, disponibile universalmente, scarsamente sensibile nel definire l’interessamento del midollo osseo e l’osteopenia trabecolare, è indicata per svelare complicazioni come:
• fratture patologiche
• necrosi avascolare (peraltro scarsamente sensibile rispetto alla RMN negli stadi iniziali)
• la deformazione a fiasca di Erlenmeyer e lo spessore dell’osso corticale.
Trova indicazione anche nel monitoraggio degli interventi di artroplastica e nella valutazione basale dello scheletro alla prima visita.

La risonanza magnetica nucleare (RMN) è la tecnica d’elezione per studiare l’infiltrazione midollare nellaMG (7), ed i suoi danni, come l’infarto osseo acuto, l’infezione, il trauma, la necrosi avascolare. La RMN ha il vantaggio di evitare l'uso di radiazioni ionizzanti, dell'alta sensibilità di contrasto e di risoluzione spaziale, con la possibilità di ottenere immagini coronali, sagittali e trasversali.

Alla RMN in pazienti adulti sani, il midollo osseo genera un segnale iperintenso nelle sequenza pesata T1 e un segnale da intermedio a iperintenso in T2. Nella MG, il grasso del midollo osseo è rimpiazzato dall'infiltrazione delle cellule di Gaucher con una riduzione del contenuto lipidico midollare, perché gli adipociti, ricchi di trigliceridi, sono rimpiazzati dalle cellule di Gaucher contenenti glucocerebroside.
Questo produce una riduzione d’intensità del segnale nelle sequenze pesate T1 e T2 (Figura 1 e Figura 2), che generalmente interessa prima il rachide e si estende poi alle estremità (prima femori e poi tibie), coinvolgendo le metafisi e, nei casi più severi, le epifisi e le apofisi. Nella pratica clinica, quindi, va valutato prima il rachide e dopo le estremità inferiori. A volte, a fronte di una sequenza T1 ipointensa, quella T2 mostra inclusioni con segnale iperintenso, indice di un processo midollare attivo o complicato, come una crisi ossea, un infarto osseo, una frattura occulta.
La RMN è però una tecnica non quantitativa. Per ovviare a questo limite, sono state sviluppati score semiquantitativi per una miglior definizione del danno scheletrico nella MG (Rosenthal staging system, Vertebra-disc ratio, Dusseldorf Bone Marrow Disease Score). È stata sviluppata anche una tecnologia spettroscopica che dà uno score realmente quantitativo, la Quantitative Chemical Shifting Immagine (QCSI), disponibile però solo in pochi centri al mondo. (8)

Per quanto concerne lo studio del grado di mineralizzazione ossea, la densitometria a doppio raggio fotonico (DEXA) è la tecnica più diffusa. La misurazione considera l’attenuazione di un fascio di radiazioni da parte della matrice ossea, permettendo di valutare le densità combinata trabecolare e corticale, espressa in g/cm2. Il valore della singola misura viene poi comparato con il valore medio di un gruppo standard di soggetti di pari sesso ed età, Z-score, e con quello di una popolazione standard che ha raggiunto il picco di massa ossea, T-score. Ai fini clinici, le linee guida della International Society of Clinical Densitometry (ISCD) fanno riferimento allo Z-score nel periodo infanzia-età adulta (50 anni nei maschi, età premenopausale nelle femmine), passando successi vamente al T-score (9).

La DEXA fornisce un’alta accuratezza di misurazione, riducendo l’esposizione alle radiazioni, con tempi brevi d’esame, permettendo la sua ripetibilità e il suo uso nel follow-up dei pazienti. Occorre prestare particolare attenzione in presenza di aree di necrosi avascolare, infarto osseo dei corpi vertebrali o collasso degli stessi, situazioni che possono dare misurazioni della densità ossea falsamente alte.

In età pediatrica, una corretta interpretazione del risultato deve considerare l’influenza delle dimensioni del segmento osseo studiato (es. vertebra),  che dipendono dalla statura, dalla massa corporea e dallo sviluppo puberale, che possono indicare un valore di densità ossea falsamente ridotta. Per questo motivo è utile valutare anche l'età scheletrica.
 

Obiettivi del trattamento e risposta clinica

Gli obiettivi “scheletrici” della terapia della MG - terapia enzimatica sostitutiva (TES) e terapia della riduzione del substrato (TRS) - si possono sintetizzare in:

  • ridurre o eliminare il dolore osseo, prevenire le crisi ossee e l’osteonecrosi
  • ottenere una crescita e una maturazione ossea normale nei pazienti pediatrici
  • ridurre, se presente, l’infiltrazione midollare ed aumentare la densità minerale corticale e trabecolare.

In pratica, va considerato che la risposta ossea è più lenta di quelle ematologica e viscerale. Mentre i valori ematici si normalizzano in 1-2 anni ed una riduzione significativa dei volumi epatosplenici si ottiene nei primi 12-24mesi, la risposta scheletrica è più tardiva. Una riduzione dell’infiltrato midollare nei pazienti adulti trattati con TES può richiedere anche 3 o 4 anni prima di essere rilevabile alla RMN (10, 11). Tempi simili sono richiesti anche per unmiglioramento significativo della densità minerale ossea (BMD) (12, 13). Per valutare il risultato della TES sul dolore osseo, Charrow et al. (14) hanno analizzato i dati dell’ICGR relativi a 219 pazienti con MG1 nell’anno precedente l’inizio della TES. Dopo 3 anni di follow-up hanno osservato un significativo miglioramento clinico:

  • le crisi ossee, presenti inizialmente nel 17% dei casi, erano ridotte al 3% (p<0.001)
  • il dolore osseo che interessava il 49% dei pazienti, si riduceva al 30% (p<0.001).

Anche i risultati in età pediatrica hanno un andamento simile (15). I dati dell’ICGR segnalano la presenza di crisi ossee nel 17% dei casi (90/532) prima della TES, con scomparsa del sintomo dopo 2 anni di terapia. Undici pazienti, 2.5%, privi di crisi ossee prima della TES, hanno però presentato il sintomo in corso di terapia. Nello stesso studio i valori della DEXA erano disponibili anche per un gruppo di 120 bambini con follow-up di 12 anni. Nel periodo considerato, il valore mediano di Z-score mostrava una incremento statisticamente significativo da -0.35 a 0.29, tutti e due i valori risultano però nell’ambito della normalità (15).

Una relazione tra risposta clinica e dose di farmaco utilizzata è riportata da de Fost et al. e mostra una migliore riduzione dell’infiltrazione midollare alla RMN ed un’accentuata riduzione della chitotriodasi alla dose di 80 U/kg/mese di imiglucerasi rispetto a 15-30 U/Kg (16). Analogamente Wenstrup et al. hanno evidenziato (17) come la normalizzazione della densità minerale ossea misurata mediante DEXA avviene dopo 8 anni di trattamento alla dose alta di 60 U/Kg/2 settimane, mentre dosi più basse (es. 30 U/Kg/2 settimane) incrementano la BMD, ma non fino alla normalizzazione raggiunta con la dose precedente.

In un nostro lavoro recente (18) è stata riportata la variazione della DEXA in un gruppo di 18 pazienti che avevano iniziato la TES in età pediatrica ed avevano raggiunto l'età adulta (alcuni anche quella del picco di massa ossea). In accordo con le indicazioni dell’ISCD, è stato considerato patologico un valore di Z-score  -2. I risultati ottenuti hanno mostrato uno Z-score patologico solo in 3 pazienti, mentre altri 4 avevano un valore compreso tra -1.5 e -2. I risultati sembrano indicare come nella realtà una compromissione ossea francamente patologica in età pediatrica sia meno presente di quanto finora ritenuto.

Un’altra osservazione di rilievo è stata quella relativa al ritardo di crescita puberale, segnalato in 5 pazienti che avevano iniziato la TES durante la pubertà, ma non in quelli che l’avevano iniziata prima, dimostrando un’efficacia preventiva del trattamento sostitutivo sulla normalizzazione dello sviluppo e crescita puberali. Va però segnalato come in quest’ultimo gruppo di pazienti, nonostante l’inizio precoce della terapia, durante l’epoca dello spurt puberale si sia comunque evidenziata una transitoria riduzione della densità ossea, indice dell’incapacità di normalizzare le necessità metaboliche di un’accelerata crescita scheletrica. Il dato indica che, nonostante un approccio terapeutico ottimale, un carico residuo di malattia è sempre presente e difficilmente correggibile.

Bibliografia

  1. Beutler E, Grabowski GA. Glycosylceramide lipidoses: Gaucher disease. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 1995;2641-70.
  2. Gaucher Registry Annual Report 2006.
  3. Allen MJ, Myer BJ, Khokher AM et al. Pro-inflammatory cytokines and the pathogenesis of Gaucher’s disease: increased release of interleukin-6 and interleukin. QJM 1997 Jan;90(1):19-25.
  4. Mistry PK, Jun L, Yang M et al. Glucocerebrosidase gene-deficient mouse recapitulates Gaucher disease displying cellular and molecular dysregulation beyond the macrophage PNA;107:19473-19478.
  5. Stowens DD, Teitelbaum SL, Kahn AJ et al. Skeletal complications of Gaucher disese Medicine 1985;64:310-22.
  6. Wenstrup RJ, Rocfa Espiau M, Weinreb NJ et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br. J. Radiol 2002;75 (Suppl 1):A2-A12.
  7. Rosenthal DI, Mayo-Smith W, Barranger J et al. Evaluation of Gaucher disease using magnetic resonance imaging J.Bone Joint Surg. Am. 1986;68:802-8.
  8. Maas M, Akkerman EM, Hollak CEM et al. Quantitative chemical shift imaging in Gaucher disease Eur. Radiol. 2000;10:B23.
  9. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S et al. Special report on the 2007 adult and pediatric Position Development Conferences of the International Society for Clinical Densitometry. Osteoporos Int 2008;19:1369-13781.
  10. Poll LW, Kock JA vom Dahl S et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow chyanges in Gaucher disease during enzyme replacemernt therapy: first german long-term results Skeletal Radiol 2001;30:496-503.
  11. Poll LW, Maas M Terk MR et al. response of Gaucher bone disease to enzyme replacement therapy Br.J.Radiol. 2002;75(Suppl):A25-A36.
  12. Ciana G, Addobbati R, Tamaro G et al. Gaucher disease and bone: laboratory and skeletal mineral density variations during a long period of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2005;28:723-32.
  13. Sims KB, Pastores GM,Weinreb NJ et al. Improvement of bone disease by imiglucerase (Cerezyme) therapy in patients with skeletal manifestations of type 1 Gaucher disease: results of a 48-month longitudinal cohort study Clin Genet. 2008;73:430-40.
  14. Charrow J, Dulisse B, Grabowski G et al. The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease Clin Genet. 2007;721-205-11.
  15. Andersson H, Kaplan P, Kacena K et al. Eight-year clinical outcomes of long term of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1 Pediatrics 2008;122:1182-90.
  16. de Fost M, Hollak C, Groener J et al. Superior effects of enzyme replacement therapy in type 1 Gaucher disease on bone marrow involvement and chitotriosidase levels; a two center retrospective analysis Blood 2006;830-35.
  17. Wenstrup RJ, Kacena KA, Kaplan P et al. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type 1 Gaucher disease. J.Bone Miner Res. 2007;22:119-26.
  18. Ciana G, Deroma L, Franzil AM et al Long-term bone mineral density response to enzyme replacement therapy in a retrospective pediatric cohort of Gaucher patients. J Inherit Metab Dis. 2012;35:1101-6.

"La pubblicazione è apparsa su La Rivista delle Malattie Rare, edita da Effetti Editore, numero 2, gennaio 2013"

Scarica l'articolo in formato .pdf

 

Le complicanze ossee nella malattia di Gaucher.pdf 6.7 MB
  aggiornato il 18.08.2014
Stampa
Condividi