MPS: importanza della diagnosi precoce

Daniela Concolino, Simona Sestito, Centro Pediatria Genetica e Malattie Rare, Università “Magna Graecia”, Catanzaro

Sebbene l’accumulo multisistemico dei glicosaminoglicani abbia inizio già nel periodo fetale, i neonati affetti da Mucopolisaccaridosi (MPS) sono sempre asintomatici, ed i segni e i sintomi clinici si manifestano dopo diversi mesi o anni dalla nascita. Se a questo si aggiunge l’estrema variabilità delle manifestazioni cliniche delle diverse forme di MPS e la scarsa conoscenza di queste malattie rare, si può avere un’idea del ritardo con cui viene formulata la loro diagnosi. In un gruppo di 113 pazienti affetti da MPS è stato stimato un ritardo di circa 5 anni dal momento della comparsa dei segni e sintomi alla determinazione della diagnosi; inoltre è da considerare che l’età media di diagnosi non si è affatto ridotta nel corso degli ultimi anni, soprattutto per i pazienti affetti da forme attenuate in cui i sintomi di presentazione possono essere molto sfumati.
Il ritardo diagnostico e l’età media di diagnosi avanzata riflettono la necessità di una maggiore sensibilizzazione della popolazione medica, ed in particolar modo quella pediatrica, al riconoscimento di segni e sintomi caratteristici (Tabella 1) che, insieme alla storia clinica di questi bambini (infezioni respiratorie ricorrenti, frequente ricorso ad interventi chirurgici di adenotonsillectomia, riduzione di ernie, ecc.), possono indirizzare al sospetto di MPS. Allo stesso tempo, questo dato suggerisce che i test laboratoristici specifici, fondamentali per la conferma diagnostica, sono spesso difficilmente accessibili (Tabella 2).

 

 

Vantaggi di una diagnosi precoce

Il ritardo con cui le MPS vengono riconosciute, oggi ancor più di ieri, si ripercuote sulla storia naturale di queste malattie, in quanto il progressivo peggioramento del danno irreversibile a carico degli organi colpiti, ostacola l’efficacia delle terapie specifiche attualmente disponibili per alcune forme di esse, i risultati delle quali sono strettamente correlati all’età del paziente, oltre che alla gravità del quadro clinico.
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) è indicato, ad esempio, nella forma grave di MPS I perché è in grado di modificare l’evoluzione del danno neurologico, ma, per poter prevenire il deterioramento delle funzioni mentali, il TCSE deve essere eseguito, possibilmente, entro i primi 12-24 mesi di vita.
Esso è infatti il trattamento raccomandato per i pazienti con età <2 anni, affetti da forma grave di MPS I e con sviluppo psicomotorio adeguato (QI 70) in quanto solo in questi casi è in grado di preservare le abilità cognitive acquisite oltre a consentire una attenuazione e/o risoluzione di molte altre manifestazioni cliniche della malattia.
La terapia enzimatica sostitutiva (TES), altro approccio terapeutico oggi disponibile per la MPS I (oltre che per le MPS II e VI), non riuscendo a superare la barriera ematoencefalica, non è in grado di garantire effetti sul SNC, restando, una valida alternativa per quei pazienti con deterioramento delle funzioni intellettive o con età >2anni in cui il declino dello sviluppo psicomotorio ha già avuto inizio, oltre ad essere indicato per le forme a fenotipo attenuato, visti i minori rischi associati. Tuttavia, anche per la TES, solo un inizio precoce può ritardare o prevenire l’insorgenza dei segni clinici della MPSI come dimostrato dalla mancata comparsa dei segni e sintomi di malattia in un fratello minore, diagnosticato, e quindi trattato, precocemente grazie alla presenza di una sorella con diagnosi confermata. Un riscontro analogo è stato ottenuto in fratelli affetti da MPS VI6.
Tali evidenze sottolineano due implicazioni importanti. In primo luogo, una diagnosi precoce può avere un impatto rilevante nelle famiglie colpite da queste terribili malattie per la possibilità di individuare altri soggetti affetti ed ancora asintomatici, ma anche perché consente di ricercare i soggetti portatori, e ciò è di fondamentale importanza per la programmazione di eventuali nuove gravidanze.
Tutte le forme di MPS sono trasmesse con modalità autosomico-recessiva ad eccezione della MPS II che riconosce una trasmissione X-linked. Nel caso delle forme autosomiche recessive (Figura 1), i genitori del bambino affetto sono entrambi portatori sani eterozigoti
e, a ogni gravidanza, presentano il 25% di rischio di avere un altro figlio affetto. Inoltre, anche altri membri della famiglia potrebbero essere eterozigoti.
Il riconoscimento dei portatori è ancora più importante nella MPS II in cui il difetto genetico è trasmesso da donne portatrici asintomatiche che, ad ogni gravidanza, hanno il 50% di possibilità di mettere al mondo figli maschi affetti o figlie femmine portatrici (Figura 2).
La conoscenza dell’esatto difetto genetico nel paziente con diagnosi di MPS, è basilare per consentire non solo l’identificazione dei portatori, ma anche la diagnosi prenatale nel caso di nuove gravidanze, attraverso la determinazione dello stesso difetto sulle cellule fetali derivate da villocentesi (10a-12a settimana) o sugli amniociti ottenuti da amniocentesi (15a- 18a settimana).
In alcuni Paesi è addirittura possibile la diagnosi pre-impianto, secondo le normative vigenti.
In Tabella 3 sono riassunti i vantaggi di una diagnosi precoce.

Possibilità di screening neonatale

La capacità della TES di prevenire la comparsa delle manifestazioni cliniche di MPS, se iniziata in una fase in cui i segni e sintomi non si sono ancora resi evidenti5, sottolinea il fatto che diagnosticare queste malattie solo quando vi sia una sintomatologia conclamata potrebbe non essere sufficiente e pone in risalto la necessità dell’avvio di un programma di screening neonatale.
L’American College of Medical Genetics nel 2006 ha identificato, tra le patologie che potrebbero essere in futuro considerate per l’inserimento nel programma di screening, alcune malattie lisosomiali, tra cui la MPS I, vista l’aumentata disponibilità di terapie e la loro sottostima nella popolazione mondiale.
Tuttavia, fino a quando tali programmi non verranno realizzati, spetta ai pediatri e ai medici di libera scelta il compito di riconoscere, quanto prima possibile, i segni e i sintomi che possano indirizzare verso la diagnosi di Mucopolisaccaridosi.

Bibliografia

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La pubblicazione è apparsa su La Rivista delle Malattie Rare, edita da Effetti Editore, numero 2, settembre 2013, numero monografico speciale "Le mucopolisaccaridosi"
 
MPS, l'importanza della diagnosi precoce.pdf 4.4 MB
  aggiornato il 18.08.2014
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